劲方医药宣布其临床阶段产品GFH375/VS-7375的临床前更新研究数据登陆今年AACR年会壁报。通过丰富多维的临床前实验，壁报数据充分展示了GFH375的优越成药性、安全性和抑瘤活性，以及对KRAS G12D突变蛋白ON/OFF双重抑制的机制优势：细胞和动物实验分别显示了GFH375对靶标的高特异性、高选择性抑制，以及GFH375可实现超越海外多个RAS抑制剂和化疗的肿瘤消退；GFH375、西妥昔单抗联用也展现了超越两种单药的抗肿瘤活性，并在结直肠癌和胰腺癌模型中实现了显著、高比例的肿瘤缓解。目前劲方已在国内开展GFH375的II期临床试验，公司合作伙伴Verastem Oncology预计于年中在美国开展GFH375的I/IIa期试验。
摘要标题 | 临床前研究展现口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂GFH375/VS-7375的单药及联用疗法活性（摘要编号：4394）
单药动物实验：实现剂量依赖式抑瘤活性，相较于海外RAS抑制剂和化疗的显著肿瘤消退
靶向药对照实验：在结直肠癌模型中，GFH375口服给药的实验小鼠2周后观察到显著的肿瘤消退、多数（7/8）达到部分缓解（≥30%肿瘤消退），同等日均剂量的RMC-9805【KRAS G12D (ON) 抑制剂】口服给药后实验小鼠呈现不同程度疾病进展。RMC-6236【Pan RAS (ON) 抑制剂】口服给药（25 mg/kg QD）的实验小鼠中1例达到部分缓解。
靶向药-化疗对照实验：在结直肠癌与胰腺癌模型中，GFH375口服给药的小鼠均在4周后观察到显著的肿瘤消退、多数（7/8）达到部分缓解；结直肠癌模型接受最大耐受剂量伊立替康腹腔给药、胰腺癌模型接受最大耐受剂量吉西他滨联用紫杉醇静脉注射的小鼠均呈现不同程度疾病进展，其中接受化疗的胰腺癌小鼠肿瘤生长较基线变化均超过200%。
此外，在多种胰腺癌和结直肠癌动物模型中，口服低剂量GFH375即呈现显著抑瘤活性，中等剂量及以上给药2周后呈现达到高比例的部分缓解；颅内肿瘤模型中也观察到显著抗肿瘤活性，提示对肿瘤脑转移病人的治疗潜力。
单药细胞实验：高效ON/OFF双重抑制，选择性、活性超越单一ON或OFF抑制剂
GFH375作为KRAS G12D (ON/OFF) 抑制剂，可实现对活化、非活化状态KRAS G12D蛋白的双重抑制。对活化状态的G12D蛋白，GFH375可直接抑制G12D-GTP结合体、并阻止其与RAF等效应蛋白结合；亦可抑制G12D蛋白的GDP-GTP交换过程，以阻止靶蛋白转变为活化形式。
在体外对照实验中，GFH375对KRAS G12D突变细胞系展现的选择性与扩增抑制超越RMC-9805、MRTX1133【KRAS G12D (OFF)抑制剂】：GFH375在G12D突变型细胞系中的IC50数值低于海外同类产品，在其他常见KRAS突变型（G12C, G12V, G12S, G13D）和多数野生型细胞系中的IC50数值则数倍于RMC-9805；此外，GFH375还显示了对活化G12D蛋白-GTP结合体、RAS通路下游ERK和CRAF磷酸化的更强效抑制作用。
联用西妥昔单抗实验：结直肠癌模型小鼠均达到完全缓解，胰腺癌模型小鼠均达到部分缓解
动物实验还显示口服GFH375并联用西妥昔单抗可达到显著的肿瘤缓解，整体抑瘤活性超过两种单药疗法：其中结直肠癌模型小鼠均达到完全缓解，胰腺癌模型小鼠均达到部分缓解，非小细胞肺癌模型小鼠均达到疾病稳定。此外，GFH375与avutometinib (RAF/MEK抑制剂)的联用动物实验，也在胰腺癌、肺癌模型中显示了超越GFH375单药的抑瘤活性。优秀的动物药效也为目前及后续单药及潜在联合疗法的临床试验体提供充分的机制支持。
关于KRAS G12D突变及GFH375
RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突变导致其 GTP 水解酶活性被破坏，从而令RAS蛋白主要以活化的GTP结合形式存在，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。在KRAS基因突变中，G12D、G12V、G12C突变型占比位列前三。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，主要出现在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者出现KRAS G12D突变比例最高（约40%），长期缺乏有效靶向疗法、且患者五年生存率低于10%。GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究已显示GFH375单药对肿瘤生长的抑制效应随用药剂量和周期增长而提升，且在激酶选择性和安全性靶点测试中显示低脱靶风险。 2023年8月，劲方医药与纳斯达克上市公司Verastem Oncology（纳斯达克股票代码：VSTM）对劲方开发的三款产品达成授权及早期合作开发协议。2025年1月，Verastem宣布对GFH375/VS-7375行使选择权，获得GFH375在大中华区之外的开发和商业化权利。
