劲方医药宣布公司自主开发的GDF15/IL-6双抗临床前研究数据，于当地时间4月29日登陆美国癌症研究协会（AACR）年会壁报展示。GFS202A为拮抗性双特异性抗体，是全球首个恶病质双抗疗法及GDF15/IL-6双抗产品，也是国内首个进入临床的恶病质靶向疗法及GDF-15抗体类药物。临床前实验显示了GFS202A与人类GDF15、IL-6蛋白的高亲和力、高特异性结合，以及对双靶点下游的双通路深度抑制。
体内实验显示低剂量注射GFS202A即可有效逆转肿瘤恶病质模型的体重减轻，展现剂量依赖式的体重、肌肉和脂肪质量提升，并有效降低炎症反应。同时，GFS202A在灵长类动物的药代动力学和毒理实验中呈现良好的PK特征和安全性、耐受性。目前GFS202A已在国内获批针对肿瘤恶病质患者开展I期临床试验，并有望未来面向心衰、慢阻肺、慢性肾炎等多种慢性病相关的恶病质治疗市场。
劲方医药药物研发部副总裁周福生博士表示：“今年上百家中国企业的研究摘要登陆AACR，成为此次年会的重要力量。全球RAS靶向疗法为今年参会的小分子聚焦热点。此外，各企业参会的双/多抗数量也不断攀升。此次劲方多个临床与临床前阶段的大、小分子数据入选AACR年会，包含选择性、泛RAS抑制剂以及公司首个进入临床研究的双抗产品，体现了公司RAS疗法矩阵的深度与梯度，同时也展现了公司面向大适应症市场和培育多元分子形态产品的行业视野。我们期待立足于既往成功上市产品的开发经验，打造更多集合确定性与创新性的‘全球新’产品。”
摘要标题 | GFS202A：全球首个GDF15/IL-6双抗产品及恶病质双抗靶向疗法（摘要编号：6078）
深度抑制GDF15、IL-6双靶点蛋白的配体-受体间相互作用及其下游信号传导
既往基础研究提示，GDF15与IL-6均为恶病质症状相关的重要细胞因子，其中GDF15参与细胞生长分化和代谢应激反应，在肿瘤、器官衰竭、代谢性疾病等病理状态下的表达水平显著升高；IL-6则参与调节免疫反应和细胞分化，在多种慢性炎症和自身免疫类疾病中的表达水平显著升高。GDF15与IL-6异常高表达均与恶病质治疗选择和不良预后相关。
体外实验显示GFS202A对人类GDF15、IL-6蛋白具有高亲和力，并分别阻断GDF15、IL-6与受体间的结合，对GDF15/GFRAL/RET、IL-6/IL-6R/gp130信号通路呈现强效抑制。
低剂量即可增长体重、提升肌肉及脂肪质量，相较GDF单抗更有效降低CRP、缓解炎症反应
体重减轻和肌肉、脂肪组织减少为恶病质发展的典型症状。在单次或多次给药的肿瘤恶病质小鼠实验中，GFS202A可剂量依赖式引起动物体重、肌肉和脂肪组织增加，并有效降低C反应蛋白。对照实验显示GFS202A和ponsegromab（GDF-15单抗）在等摩尔剂量下，动物体重、肌肉、脂肪增长量相当；而GFS202A在更低剂量下，即显示小鼠血清中C反应蛋白水平下降，相较于GDF15单抗给药更有效缓解炎症反应。此外，四周连续给药的食蟹猴药代动力学、毒理研究显示，GFS202A具有良好的PK性质及安全性/耐受性，未发生心血管、呼吸系统和中枢神经系统相关的不良事件。
恶病质为机制复杂的代谢性综合征，患者可产生多种消耗性症状、并严重影响治疗选择和总生存率；其中肿瘤为恶病质重要诱因之一，多个瘤种发病率超过50%、且死亡率可达30%。GFS202A已作为国内首个恶病质靶向疗法进行I期肿瘤恶病质试验；目前FDA及NMPA尚未批准恶病质靶向疗法上市，在肿瘤及更多恶病质相关的慢性疾病当中存在巨大的未满足临床需求。
关于GDF 15、IL-6与GFS202A
GDF15（生长分化因子-15）为转化生长因子（TGF-β）超家族蛋白成员，胶质细胞源性神经营养因子样受体α（GFRAL）为GDF-15的特异性受体。GDF15作用于后脑极后区（AP）和孤束核（NTS）神经元表面表达的GFRAL受体及RET共受体，继而触发下游信号传导。多项研究提示，恶性肿瘤患者中GDF-15的水平显著增加，GDF-15可激活下游信号通路，促进肿瘤生长、迁移、增殖，并抑制DC介导的T细胞刺激和细胞毒性T细胞的活化及浸润。IL-6（白介素6）为IL-6家族成员，可进入中枢神经系统，通过下丘脑-垂体-肾上腺和下丘脑-垂体-性腺轴促进外周组织（如肌肉）的萎缩；也可以在外周通过激活JAK/STAT及MAPK信号通路，诱导骨骼肌细胞的凋亡及脂肪组织的分解。持续性高水平的IL-6与生存期短相关性大。GFS202A为GDF15/IL-6双抗产品，临床前研究显示其可使实验动物呈现剂量依赖式的体重、脂肪和肌肉组织增加，并有效降低实验动物的C反应蛋白水平、缓解炎症反应。GFS202A在临床前动物实验中呈现良好的安全性、耐受性。
