ASCO现场 | PDAC、NSCLC治疗展现优秀初步疗效,劲方KRAS G12D抑制剂GFH375研究数据登陆快速口头报告

2025-06-03
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劲方医药宣布GFH375治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤患者的I期临床数据登陆2025年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会快速口头报告:初步研究数据显示了GFH375的良好口服生物利用度、高选择性抑瘤活性,以及对胰腺导管腺癌(PDAC)、非小细胞肺癌(NSCLC)患者的优秀初步疗效。GFH375于2024年6月在国内临床申请获批,目前GFH375/VS-7375已在国内进入II期研究;在美国也已进入I/IIa期研究,由劲方合作伙伴Verastem Oncology启动推进。

报告标题:A first-in-human phase I/II study of GFH375, a highly selective and potent oral KRAS G12D inhibitor in patients with KRAS G12D mutant advanced solid tumors(摘要编号:3013)

目前,GFH375单药疗法I期试验中已有62名经治晚期KRAS G12D突变实体瘤患者入组。98%的患者入组时合并肿瘤转移(均为IV期),主要包括肝转移(53%)、骨转移(21%)。75%的患者入组时,已经接受过二线及以上治疗(二线40%、三线及以上35%)。所有患者中PDAC患者占比53%(33/62),NSCLC患者占比26%(16/62);中位治疗持续时间为11.8周,中位反应时间为6.2周。 

目标剂量组疗效

截至数据截止日,49名患者接受日均剂量为400或600mg的口服治疗:其中43名患者接受过至少一次治疗后肿瘤评估,总体客观缓解率(ORR)为42%、疾病控制率(DCR)为91%;23名可评估PDAC患者ORR为52%、DCR为100%;12名可评估NSCLC患者ORR为42%、DCR为83%。药代动力学分析显示,口服日均剂量400或600 mg可使药物平均谷浓度在AsPC-1细胞中达到p-ERK抑制IC90值的三倍以上;目前研究已确定600 mg QD为II期试验推荐剂量(RP2D)。

所有剂量组疗效

截至数据截止日,52名患者完成至少一次治疗后肿瘤评估,所有剂量组患者的ORR为38%,DCR为90%;其中38名患者靶病灶缩小、20名患者达到部分缓解。研究初步显示了GFH375的良好口服生物利用度,对PDAC等实体瘤患者、以及多线治疗后疾病进展的患者展现了显著的抑瘤活性。初步临床数据显示GFH375整体安全性/耐受性良好,100 mg QD剂量组即已观察到抗肿瘤活性,100-900 mg QD的所有剂量组均未观察到剂量限制性毒性。所有入组患者当中,治疗相关不良事件(TRAE)主要为1-2级,在20%以上患者当中的最常见TRAE包括腹泻、恶心、呕吐、贫血等;3级以上TRAE主要为中性粒细胞减少(8%)、腹泻(5%);TRAE整体可控,无TRAE相关死亡发生。此次快速口头报告由摘要第一作者、上海胸科医院肿瘤科主任医师艾星浩在ASCO年会完成。

上海胸科医院肿瘤科陆舜教授表示:“很高兴看到GFH375在胰腺癌、非小细胞肺癌等瘤种取得了鼓舞人心的疗效。G12D为多瘤种患者当中最常见的KRAS突变分型,我们也在研究中深切感受到巨大的未满足临床需求。目前GFH375已与海外口服KRAS G12D抑制剂处于并跑阶段,期待后续更多的积极进展,早日为众多患者带来新的希望。”

劲方医药首席医学官汪裕博士表示:“基于公司管线中首个上市产品氟泽雷塞(KRAS G12C抑制剂)的研发经验,劲方RAS疗法矩阵不断深化、拓展。GFH375是公司第二款临床获批的选择性RAS抑制剂,初步研究数据显示了GFH375治疗PDAC、NSCLC等瘤种的优秀疗效,而晚期PDAC尤其缺乏有效的靶向疗法。我们期待GFH375在多种适应症中实现广阔的治疗前景。” 

关于KRAS G12D突变及GFH375/VS-7375

RAS蛋白为二元分子开关,在与GDP(二磷酸鸟苷)结合的失活状态和与GTP(三磷酸鸟苷)结合的活化状态之间切换,以此调控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突变导致其 GTP 水解酶活性被破坏,从而令RAS蛋白主要以活化的GTP结合形式存在,会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类,其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。在KRAS基因突变中,G12D、G12V、G12C突变型占比位列前三。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见,主要出现在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中,且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群。其中,胰腺导管腺癌(PDAC)患者出现KRAS G12D突变比例最高(约40%),长期缺乏有效靶向疗法、且患者五年生存率低于10%。GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D(ON/OFF)抑制剂,通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白,抑制其与下游效应蛋白结合,从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化,最终高效抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究已显示GFH375单药对肿瘤生长的抑制效应随用药剂量和周期增长而提升,且在激酶选择性和安全性靶点测试中显示低脱靶风险。 2023年8月,劲方医药与纳斯达克上市公司Verastem Oncology(纳斯达克股票代码:VSTM)对劲方开发的三款产品达成授权及早期合作开发协议。2025年1月,Verastem宣布对GFH375/VS-7375行使选择权,获得GFH375在大中华区之外的开发和商业化权利。