劲方医药（2595.HK）宣布GFH276（口服分子胶泛RAS抑制剂）治疗经治RAS突变实体瘤的初步研究数据，于当地时间10月25日登陆ESMO（欧洲肿瘤内科学会）年会突破性研究摘要和现场口头报告。GFH276在剂量递增阶段已显示令人鼓舞的初步疗效和良好安全性：从40 mg QD剂量水平起，可观察到患者出现部分缓解(partial response, PR)；在患者未使用预防性用药的情况下，40-160 mg QD剂量水平未观察到剂量限制性毒性(DLTs)。
Ia期试验中，72.6%的胰腺导管腺癌(PDAC)患者、及61.1%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，入组后接受GFH276单药作为3线或以上治疗。截至数据截止日，61名可评估PDAC患者(40-160 mg QD)的总体客观缓解率(ORR)为41.1%，既往未接受RAS靶向治疗的PDAC患者ORR为43.1%；11名可评估NSCLC患者(80-160 mg QD)的总体ORR为45.5%，既往未接受RAS靶向治疗的NSCLC患者ORR为55.6%。
劲方医药首席医学官汪裕博士：“这是GFH276人体试验数据首次在国际学术会议公布，初步数据显示了优秀疗效和较宽的治疗窗口，支持单药及多种联合疗法（联合EGFR单抗、或化疗等）的中后期临床研究。海外同靶点产品的成功上市，验证了泛RAS抑制剂的临床价值和市场前景；劲方管线拥有已上市的KRAS G12C抑制剂、全球单药临床进度领先的KRAS G12D抑制剂，以及多元靶点、分子类型和治疗方案的RAS疗法矩阵，我们期待以创新的单药和联用方案为RAS突变患者带来更多治疗选择。”
LBA33：GFH276单药治疗经治晚期RAS突变实体瘤的疗效和安全性数据
报告人：中山大学肿瘤防治中心马宇翔博士
此项GFH276单药研究（NCT07198321）Ia期为剂量递增阶段，入组患者覆盖广泛的RAS突变亚型，主要瘤种为PDAC、NSCLC和结直肠癌（CRC），剂量水平包括5-320 mg QD单药治疗。截至数据截止日，78.1%的PDAC患者入组时存在肝转移、31.5%存在腹膜转移、16.4%存在肺转移；77.8%的NSCLC患者入组时存在肺内转移、72.2%存在骨转移、38.9%存在脑转移。PDAC及NSCLC患者入组前既往接受化疗的比例均超过90%，NSCLC患者既往接受免疫治疗的比例超过80%。
截至2026年9月15日，61名PDAC患者（40-160 mg QD）完成至少一次治疗后肿瘤评估，总体ORR为41.1%、疾病控制率（DCR）为91.8%；11名NSCLC患者（80-160 mg QD）完成至少一次治疗后肿瘤评估，总体ORR为45.5%、DCR为72.7%。数据显示GFH276药代动力学特征良好，未观察到显著药物蓄积，其初步临床疗效与临床前单药治疗的动物抑瘤结果相印证。此外，临床数据显示GFH276拥有较宽的治疗窗口、亦与临床前发现相印证——多瘤种动物模型显示GFH276与标准治疗（包括EGFR单抗、化疗或免疫治疗）联用可协同增效，为联合用药的临床策略提供依据。
截至2026年7月15日，80名患者接受40-160 mg QD剂量水平的GFH276单药治疗，安全性/耐受性良好：多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级，最常见TRAEs包括皮疹类（包括皮疹、痤疮样皮炎、斑丘疹、结节性红斑、全身剥脱性皮炎、脓疱性皮疹、药疹、生殖器皮疹）、贫血、口腔黏膜炎（包括口腔黏膜炎及口腔溃疡）、腹泻等；3级TRAEs主要为皮疹类（7.5%），其他3级TRAEs的单项发生率均低于4%。各级TRAEs整体可控、无4-5级TRAEs。目前GFH276已获批开展多种一线或后线联合疗法的临床试验，适应症包括PDAC、CRC及NSCLC。
关于RAS蛋白和GFH276
RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的RAS突变。
GFH276 为机制独特的口服小分子泛RAS （ON）抑制剂，采用三复合物作用机制 （CypA-GFH276-RAS），可抑制多数活化状态的野生/突变型 RAS 蛋白亚型，包括最为常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。临床前研究显示，GFH276呈现剂量依赖式的抗肿瘤活性并在多种KRAS突变肿瘤模型中促进肿瘤消退；与SIIP（switch II pocket）结合型KRAS抑制剂相比，GFH276有望克服现有药物导致的适应性、获得性耐药局限。
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