劲方医药（2595.HK）宣布口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂GFH375已获得国家药品监督管理局颁发的第三项突破性疗法认定（BTD），联合西妥昔单抗（EGFR单抗）用于治疗既往化疗（奥沙利铂、氟尿嘧啶类和伊立替康为基础）失败的KRAS G12D突变型转移性结直肠癌（CRC）患者。此前GFH375已成为国内首个纳入经治非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌BTD名单的口服KRAS G12D抑制剂，并已开展单药治疗经治胰腺癌、非小细胞肺癌两项注册性III期研究。GFH375联合西妥昔单抗治疗实体瘤的初步研究数据，将于10月在线上投资者交流沟通会发布。
依据国际癌症研究机构（IARC）及弗若斯特沙利文数据，2024年全球新发CRC病例超200万例，KRAS突变率约40%、KRAS G12D突变率超过10%。目前，一线及二线CRC治疗均以化疗为主，化疗耐药后缺乏后续靶向疗法；而全球在研KRAS G12D抑制剂临床试验中，单药治疗CRC效果均低于胰腺癌和NSCLC人群。EGFR通路代偿性激活是KRAS抑制剂耐药机制之一，KRAS G12C抑制剂sotorasib联合帕尼单抗（EGFR单抗）后线治疗CRC已在美国获批上市，展现显著超越sotorasib单药的客观缓解率（30.2% vs 9.7%），为KRAS突变CRC治疗提供联用方案验证。
根据今年AACR壁报，GFH375（switch II pocket/SIIP抑制剂）与西妥昔单抗联用后，在多种KRAS G12D实体瘤的动物模型中展现优于单药的抗肿瘤活性，在CRC模型中抑瘤活性最为显著。此外，依据两项氟泽雷塞的联合疗法数据，同为SIIP抑制剂的氟泽雷塞联合西妥昔单抗β治疗二线CRC（2026 CSCO发布IIT数据）、联合西妥昔单抗治疗一线NSCLC（2026 Lancet Oncology刊发劲方KROCUS研究数据），均展现了显著超越单药的疗效和安全性，为劲方后续开展SIIP抑制剂与EGFR单抗联用的临床开发提供借鉴。
劲方医药首席医学官汪裕博士表示：“GFH375在多个瘤种的单药临床试验中展现了优秀的疗效和成药性，支持该产品获得多项BTD、并进入多种适应症的中后期临床试验。KRAS G12D突变的CRC患者群体庞大，但KRAS G12D抑制剂单药治疗在CRC患者临床试验中遇到较大挑战。我们希望借鉴业界KRAS抑制剂的联用经验，并基于劲方主导的KROCUS研究经验，开展无化疗联合疗法解决未满足的临床需求，为亟待靶向药突破的CRC患者带来创新疗法选择。”
参考文献：
1. Global cancer statistics 2024: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 34 cancers in 186 countries, GLOBOCAN
2. Fulzerasib plus cetuximab in first-line KRAS G12C mutated non-small-cell lung cancer (KROCUS): a single-arm, multicentre, phase lb/2 trial, 2026 Lancet Oncology
3. 氟泽雷塞联合西妥昔单抗β±FOLFIRI方案在KRAS G12C突变型mCRC一线及二线治疗中的疗效与安全性（CRUCIAL研究），2026 CSCO
4. VS-7375: An oral, selective KRAS G12D dual ON/OFF inhibitor with potent anti-tumor activity as a single agent and in combination with other agents, 2026 AACR
5. Overall Survival Analysis of the Phase III CodeBreaK 300 Study of Sotorasib Plus Panitumumab Versus Investigator's Choice in Chemorefractory KRAS G12C Colorectal Cancer, 2025 ASCO
6. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRAS G12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial, 2022 Lancet Oncology
关于GFH375/VS-7375
GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究已显示GFH375单药对肿瘤生长的抑制效应随用药剂量和周期增长而提升，且在激酶选择性和安全性靶点测试中显示低脱靶风险。
2023年8月，劲方医药与纳斯达克上市公司Verastem Oncology（纳斯达克股票代码：VSTM）对劲方开发的三款产品达成授权及早期合作开发协议。2025年1月，Verastem宣布对GFH375/VS-7375行使选择权，获得GFH375在大中华区之外的开发和商业化权利。劲方合作伙伴Verastem Oncology在海外已经开启一项注册导向性II期NSCLC临床研究（TARGET-D 202）。
劲方医药于2026年获得中国CDE授予的GFH375突破性疗法认定，治疗经治KRAS G12D突变的转移性胰腺癌。Verastem于2025年获得美国FDA授予的VS-7375快速通道资格认定，治疗各线KRAS G12D突变胰腺导管腺癌。
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