劲方医药（2595.HK）宣布一项GFH375（口服KRAS G12D ON/OFF 抑制剂）的三臂平行对照II期研究已于近日启动，GFH375将进入两款全新联合疗法对照单药治疗的II期研究，治疗KRAS G12D突变型经治局部晚期不可切除或转移性胰腺癌患者。这项多中心、开放标签、随机对照研究将在数十家中心开展，牵头中心为上海交通大学医学院附属瑞金医院；研究中包含的两款联合方案分别为GFH375联合全球首款恶病质双抗GFS202A（GDF15/IL-6双抗）、GFH375联合GFH276（泛RAS ON抑制剂）。今年2月，GFH375率先在国内获得单药治疗KRAS G12D突变型转移性胰腺癌的突破性疗法认定，并在去年获得美国FDA授予的快速通道资格认定、治疗KRAS G12D突变型转移性胰腺导管腺癌（PDAC）。
KRAS G12D突变在胰腺癌患者中发生率约40%，同时胰腺癌患者的恶病质发生率居于所有瘤种之首、超过60%。Nature近日刊发的一项专题报道聚焦了胰腺癌恶病质患者的治疗现状，以及跨国恶病质研究项目CANCAN（Cancer Cachexia Action Network，美国国家癌症研究所及英国癌症研究中心发起）开展的近千名肿瘤患者观察性研究。除揭示患者GDF15升高与肿瘤、恶病质之间的关联，文章列举的多项基础研究显示GDF15升高可异常串联肿瘤、免疫和大脑的病理联动，成为体重下降、治疗不耐受等症状的重要原因；同时，炎症因子IL-6水平升高可导致多巴胺释放减少，进而抑制小鼠进食及行为驱动。
目前海外GDF15单抗或IL-6单抗联合标准治疗的PDAC临床试验结果提示，可显著改善患者体质及治疗耐受、或提升抗肿瘤疗效及总生存率；KRAS G12D抑制剂与恶病质疗法联用，则有望产生机制协同作用。GFH375已进入全球首个口服KRAS G12D抑制剂的III期注册性研究（单药治疗转移性胰腺癌）；GFS202A的初步研究数据也在今年入选ASCO年会壁报，展现了优秀的安全性及治疗潜力，患者食欲改善、且体重及骨骼肌含量呈现剂量依赖式提升。
此外，选择性及泛RAS抑制剂联用有望在临床治疗中获得更为深度、持久的肿瘤缓解并延缓耐药出现；劲方研发团队完成的KRAS G12D突变型PDAC动物实验也显示了GFH375、GFH276联用后超越两种单药治疗的协同增效。海外RAS赛道企业Revolution Medicines已开启分子胶KRAS G12D抑制剂（RMC-9805）及泛RAS抑制剂（RMC-6236）联合治疗PDAC临床试验，今年ESMO GI会议发布的初步数据展示了超越单药治疗的客观缓解率。
作为全球首款进入单药治疗胰腺癌III期研究的KRAS G12D抑制剂，GFH375基于switch II pocket (SIIP)机制开发，此前公司管线中的SIIP KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞已成功上市；而GFH276则为分子胶泛RAS抑制剂，单药临床研究显示了契合临床前实验的初步疗效及良好安全性。相较于分子胶RAS抑制剂双联方案，劲方联合两款不同作用机制的RAS靶向药治疗胰腺癌，有望优化泛RAS抑制剂的剂量，从而减轻皮疹等副反应、以获得更佳的安全性和抗肿瘤活性。而劲方合作伙伴Verastem Oncology完成的临床前实验也显示了GFH375/VS-7375与RMC-6236联用后，可在动物模型中展现超越RMC-9805与RMC-6236联用的更持久肿瘤消退。
劲方医药首席医学官汪裕博士表示：“针对胰腺癌靶向治疗的巨大未满足需求，劲方在开发多元大、小分子单药疗法的基础上，不断推出创新的联合疗法方案、以期产生协同性疗效并提高总体生存获益。RAS靶向药+恶病质双抗为全球首创的胰腺癌联用方案，我们期待这款方案解决晚期胰腺癌病情恶化导致的治疗耐受下降和疗效下降；而GFH375、GFH276的化合物结构基于不同的作用机制设计，我们也期待两者联用能避免毒性叠加，从而超越基于相同机制的RAS抑制剂双联方案。”
这项研究将招募既往至少接受过一种系统性治疗并发生疾病进展或者不耐受的患者，在随机对照试验阶段将评估两项联合疗法对比单药治疗的抗肿瘤疗效、安全性和/或恶病质症状改善情况。去年10月，GFH375已进入两项联合疗法治疗KRAS G12D突变型实体瘤的临床Ib/II期研究，包括联合标准AG化疗方案（白蛋白紫杉醇和吉西他滨）治疗一线PDAC、以及联合西妥昔单抗治疗结直肠癌（CRC）或PDAC方案。
关于GFH375/VS-7375
GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究已显示GFH375单药对肿瘤生长的抑制效应随用药剂量和周期增长而提升，且在激酶选择性和安全性靶点测试中显示低脱靶风险。
2023年8月，劲方医药与纳斯达克上市公司Verastem Oncology（纳斯达克股票代码：VSTM）对劲方开发的三款产品达成授权及早期合作开发协议。2025年1月，Verastem宣布对GFH375/VS-7375行使选择权，获得GFH375在大中华区之外的开发和商业化权利。
关于GFS202A
GFS202A（GDF15/IL-6双抗）为全球首款恶病质双抗，于2025年进入临床试验。临床前研究显示其可使实验动物呈现剂量依赖式的体重、脂肪和肌肉组织增加，并有效降低实验动物的C反应蛋白水平、缓解炎症反应。依据2025年AACR年会壁报数据，对照实验显示GFS202A和ponsegromab（GDF15单抗）在等摩尔剂量下，动物体重、肌肉、脂肪增长量相当；而GFS202A在更低剂量下，即显示小鼠血清中C反应蛋白水平下降。恶病质常见于多种慢性疾病，GFS202A有望在未来面向心衰、慢阻肺、慢性肾炎等多种慢性疾病相关的恶病质治疗市场。
关于GFH276
GFH276为机制独特的口服小分子Pan RAS（ON）抑制剂，采用三复合物作用机制(CypA-GFH276-RAS)，可更高效抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白亚型，包括常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。临床前研究显示，GFH276呈现剂量依赖式的抗肿瘤活性并促进肿瘤消退；与第一代SIIP（switch II pocket）结合型KRAS抑制剂相比，GFH276有望克服现有药物导致的适应性、获得性耐药局限。
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